Les Powerpuff Girls font face à leur plus grand défi dans cet épisode spécial du 10e anniversaire. Il existe une clé du monde, qui est transmise de ville en ville chaque année. Celui qui possède la clé règne sur le monde entier. Lorsque la clé est livrée à Townsville, tous les méchants de la ville tentent de la récupérer. Lorsque les filles se la procurent, elles se retrouvent rapidement au cœur d'une lutte de pouvoir, se battant contre les méchants et contre elles-mêmes pour savoir qui aura le droit de diriger le monde.